А.П.Черченко. Роль метаболічних зрушень у розвитку “пізньої” травматичної епілепсії та шляхи їх корекції

УДК 616.853-001:577.11

А.П.Черченко

метаболічні порушення, травматична епілепсія, нейрохірургічні втручання.

Травматична епілепсія (ТЕ) є одним із тяжких наслідків черепно-мозкової травми (ЧМТ), що призводить до стійкої інвалідизації потерпілих (Е.В.Боева, Ю.Д.Арбатская, 1976; Ю.Д.Арбатская, 1981; Р.М.Беленькая, В.П.Черенков, 1986; Е.М.Бурцев, А.С.Бобров, 1986 та ін.). За даними різних авторів, ТЕ складає від 3 до 25% від числа всіх випадків епілепсій. Такі розбіжності пов’язані із відмінностями контингентів хворих та неоднозначними оцінками різноманітних клінічних проявів ТЕ.

У наш час ТЕ поділяють за терміном появи первинних судомних проявів на “ранню”, що виникає впродовж перших 2—4 тиж після ЧМТ, та “пізню”, що проявляється у віддалений посттравматичний період —переважно через 1—3 роки після ЧМТ (B.Jennett, 1975). Ці дві форми ТЕ також істотно відрізняються за клінічним перебігом.

“Рання” ТЕ є передусім наслідком тяжкої ЧМТ і ЧМТ середньої тяжкості з ускладненнями (вдавлені переломи кісток черепа, ушкождення мозкових оболонок, внутрішньомозкові гематоми, тривала амнезія) у дорослих та тяжкої ЧМТ та ЧМТ середньої тяжкості у дітей раннього віку (до 4 років). Ранні прояви ТЕ мають риси переважно генералізованих епілептичних реакцій на ушкоджуючий фактор ЧМТ. Вчасні кваліфіковані нейрохірургічні втручання і подальші інтенсивні лікувальні та реабілітаційні заходи значно зменшують імовірність розвитку тяжких ускладнень та прогресування неврологічних порушень у віддалений посттравматичний період. Подальший клінічний перебіг “ранньої” ТЕ переважно “доброякісний” (А.Я.Подгорная, 1962), тобто за умов формування локального неврологічного дефіциту спостерігається тенденція до регресу епілептичних проявів. Враховуючи такі особливості “ранньої” ТЕ, деякі дослідники розглядають її як судомний синдром раннього посттравматичного періоду (Т.В.Вартанян, 1982).

“Пізня” ТЕ, яку деякі автори вважають власне ТЕ, характеризується тривалим “безсимптомний” періодом, прогредієнтним клінічним перебігом на зразок генуїнної епілепсії та відсутністю прямої залежності ризику її розвитку від ступеня тяжкості ЧМТ. У 6—14% випадків вона виникає внаслідок ЧМТ середньої тяжкості та у 11—16% — внаслідок легкої ЧМТ (B.Jennett, 1975; A.De Santis та співавт., 1983; F.Marossero та співавт., 1983). Залежність розвитку “пізньої” ТЕ від “ранньої” складає 13—25%. За даними В.Т.Лекомцева (1989), “пізня” ТЕ є наслідком струсу мозку у 37,5% випадків. Така “парадоксальна” ситуація можливо обумовлена недостатнім урахуванням ризику розвитку ТЕ внаслідок легкої ЧМТ, “гіподіагностикою” хвороби, тобто неврахуванням ранніх несудомних її проявів, і у зв’язку з цим несвоєчасними та недостатніми патогенетично обумовленими лікувальними та вторинними профілактичними заходами. Це положення ускладнюється ще й тим, що на сьогодні патогенетичні механізми “пізньої” ТЕ недостатньо з’ясовані.

Щодо ролі генетичних факторів у патогенезі ТЕ, то в сучасній літературі є розбіжності в їх оцінці. Одні дослідники вважають, що вони більш вагомі у випадках “пізньої” ТЕ, ніж “ранньої” (V.E.Anderson та співавт., 1991; A.V.Delgado-Escuetta та співавт., 1994). Інші автори, досліджуючи “сімейні” епілепсії, дійшли висновку, що роль генетичного фактору при ТЕ незначна (B.A.Schaumann та співавт., 1994). Припускають, що ТЕ має “кофакторну етіологію”, тобто виникає як наслідок взаємодії ендогенних та екзогенних факторів.

Під час клінічних спостережень надзвичайно важко виділити етіологічні та патогенетичні фактори, що призводять до формування “пізньої” ТЕ. У цьому відношенні перевагу мають дослідження на експериментальних тваринах, що дають можливість вивчати прояви хвороби на різних стадіях її розвитку та визначити роль окремих ланок багаторівневих системних механізмів, що беруть участь у формуванні хвороби.

Дослідження біоелектричної активності та епілептичної готовності мозку експериментальних тварин впродовж раннього та віддаленого посттравматичного періоду засвідчили, що легка ЧМТ призводить до прогресуючих функціональних порушень ЦНС, судомної готовності та формування епілептичного вогнища (ЕВ) у кіркових зонах проекції ЧМТ у віддалений період (А.П.Черченко та співавт., 1989, 1990; Ю.П.Зозуля, А.П.Черченко 1995; А.П.Черченко, 1996). За показниками зрушень біоелектричної активності мозку (ЕЕГ та ЕСКоГ) були визначені періоди формування патологічного процесу: 1) період ранніх зрушень, або функціональної дестабілізації (з перших хвилин після ЧМТ і протягом 1—7 діб); 2) період стійкої нормалізації біоелектричної активності мозку (протягом перших 4—6 міс після ЧМТ); 3) період субкомпенсації, що характеризується епілептиформними реакціями на функціональні навантаження (через 6—10 міс після ЧМТ); 4) період стійкого патологічного стану або сформованого ЕВ, що проявляється “спонтанними” епілептичними розрядами (11—12 міс після ЧМТ). Таким чином, було встановлено, що сама по собі легка ЧМТ є достатнім епілептогенним фактором і що динаміка формування ЕВ травматичного генезу в експериментальних тварин багато в чому нагадує перебіг “пізньої” ТЕ у людини. Тобто така експериментальна модель достатньо адекватна для вивчення патогенетичних механізмів “пізньої” ТЕ.

Крім того, під час електронно-мікроскопічних та морфометричніих досліджень тканин кіркового ЕВ травматичного генезу були виявлені характерні ультраструктурні зрушення у морфофункціональній системі нейрон—глія—капіляр (деструктивного та репаративного характеру) та характерні для ЕВ ознаки: зрушення в зонах синаптичних контактів (переважно аксодендритних), конформаційні та пластичні перебудови, формування синаптичного апарату “підвищеної збудливості”, а також ознаки часткової деаферентації, зрушення процесів мієлінізації аксонів (тобто умов проведення імпульсів), ознаки зростання енергопотреб для забезпечення синаптичних процесів (А.П.Черченко, та співавт., 1993). Тобто у зонах ЕВ травматичного генезу були виявлені ультраструктурні ознаки формування ансамблів нейронів епілептогенного типу. Крім того, встановлені нами зрушення вмісту фосфоліпідів та співвідношення їх фракцій у тканинах кіркового ЕВ травматичного генезу (А.П.Черченко, 1996) підтвердили припущення, що формування патологічних зрушень епілептогенного типу відбувається на клітинному та мембранному рівнях.

Відомо, що ЕВ формується за умов порушень функціональної взаємодії значної кількості нейронів і характеризується дисбалансом активності медіаторних систем мозку, надмірною збудливістю та дефектністю гальмівних механізмів. Фармакологічний аналіз зрушень біоелектричної активності мозку та судомної готовності експериментальних тварин, ультрацитохімічні та біохімічні дослідження активності холінестерази та вмісту моноамінів у тканинах мозку у віддалений посттравматичний період виявили посилення активності холінергічної системи у зонах кіркового ЕВ та прогресуюче зменшення вмісту дофаміну у тканинах хвостатого ядра та гіпоталамуса (Н.Г.Чопик та співавт., 1992). Крім того, було встановлено, що зв’язування ГАМК синаптосомами тканин кіркового ЕВ збільшується, а це свідчить про дефіцит медіаторного пулу ГАМК за умов збереження ГАМК-чутливих рецепторів (А.П.Черченко, 1996). Такого типу дисбаланс у ГАМК-дофамінхолінергічних кірково-стріарних системах є характерним для епілептогенезу та формування моторних порушень епілептогенного типу (К.Оno та співавт., 1987; G.La Grutta, M.Sabatino, 1990). Дані наших досліджень свідчать про формування “пізнього” кіркового ЕВ та епілептичної системи, включаючи гіпоталамічні та стріарні структури. Такі епілептогенні порушення активності медіаторних систем потребують своєчасної корекції.

Незбалансованість збудливих та гальмівних процесів впродовж тривалого часу супроводжується надмірними енерговитратами, що потребують компенсаторного використання різних альтернативних ланок енергетичного метаболізму для забезпечення функціонування нейронів, у тому числі “епілептогенної” спрямованості (К.И.Погодаев, 1986). Наші дослідження процесів тканинного дихання та окислювального фосфорилювання виявили у зонах формування ЕВ травматичного генезу прогресуючі порушення енергетичного метаболізму — зменшення швидкості поглинання кисню мітохондріями, ознаки роз’єднання дихання та окислювального фосфорилювання, прогресуюче зниження синтезу високоенергетичного субстрату АТФ (Ю.П.Зозуля, А.П.Черченко, 1995; А.П.Черченко, 1996). При цьому динаміка метаболічних зрушень збігалася з динамікою формування ЕВ. Спостерігалися тенденції до зрушень швидкості поглинання кисню у період субкомпенсації та вірогідні відмінності у період сформованого ЕВ (3,08±0,4 на/хв/мг порівняно з 4,76±0,3 на/хв/мг у контролі, Р<0,05). Вірогідність відмінностей зростала за умов застосування дінітрофенолу, класичного роз’єднувача дихання та окислювального фосфорилювання. Крім того, у зонах ЕВ зменшувався вміст АТФ (0,98±0,08 мкМ/мг порівняно з 1,47±0,08 мкМ/мг у контролі, p<0,05), знижувався енергетичний заряд (відповідно 0,79±0,01 та 0,89±0,01, p<0,05). Встановлено також якісні відмінності кореляційного зв’язку пулу аденінових нуклеотидів (АТФ, АДФ, АМФ) у тканинах ЕВ порівняно з контролем і з кірковими тканинами протилежної півкулі травмованих тварин. Ці дані свідчать про значні порушення синтезу АТФ і балансу між енерговитратами та енергопродукцією. Оскільки такого типу порушення енергетичного метаболізму взагалі характерні для епілептогенезу (К.И.Погодаев, 1986), а в наших дослідженнях вони збігалися з динамікою “визрівання” ЕВ, слід вважати, що саме вони є однією з основних ланок патогенезу ТЕ. На нашу думку, зіткнення зростаючих енергопотреб за умов незбалансованих збудливих процесів призводить до поступового зниження надійності енергозабезпечення, порушень функціонування мембранозв’язаних ферментних систем мітохондрій (систем дихального ланцюга та синтезу АТФ).

Безумовно, що функціонально-метаболічна дефектність епілептогенного типу “закладається” ще в ранній посттравматичний період. Дослідження, проведені в Інституті нейрохірургії АМН України, протягом останніх 10 років, засвідчили, що легка ЧМТ призводить до функціонально-метаболічних та ультраструктурних зрушень на мембранному рівні (О.В.Копьев, 1988), довготривалих порушень ГАМК-ергічних синаптичних процесів (В.П.Пархомец, 1990), що є первинною причиною дефектності гальмівних механізмів. За певних умов ці зрушення можуть прогресувати. Результати наших досліджень підтверджують це припущення: легка ЧМТ сама по собі є значущим патогенним фактором, що призводить до прогресуючих функціонально-метаболічних зрушень епілептогенного характеру. За цих умов такі фактори, як хронічна алкоголізація, депривація та фізичні перевантаження значно посилюють ризик розвитку стійкого стану судомної готовності у віддалений посттравматичний період (А.П.Черченко, 1997).

Враховуючі значний ризик розвитку “пізньої” ті внаслідок ЧМТ різного ступеню тяжкості, деякі зарубіжні дослідники з метою профілактики призначають хворим антиконвульсанти в ранній посттравматичний період і у подальшому, орієнтуючись на порушення біоелектричної активності мозку (R. S. rapport, J. K. pentry 1972, 1973; B. JENNETT 1975; J. F. annegers та співавт., 1980; E. S. Miller та співавт., 1983, та ін.). Наші дослідження свідчать про ті, що вторинну профілактику ті доцільно здійснювати як у ранній, так і у видалений посттравматичний період з урахуванням при цьому стадії розвитку хвороби та особливостей метаболічних зрушень. Перевагу віддають препаратам ГАМК-ряду, що потрібні для корекції гальмівних процесів на всіх стадіях розвитку ті, оскільки ГАМК-чутливі рецепторні структури зберігаються впродовж тривалого терміну за умов прогресуючої ГАМК-ергічної деаферентації. Крім того, препарати ГАМК належним чином застосовували для прогресуючих зрушень окиснювального фосфорилювання, обліковуючи її антигіпоксичні протекторні властивості та функціонування ГАМК-бурштинового метаболічного шунта, що активізує окислення і синтез АТФ (м.і. Сафаров, і. А. Ситинський 1980; К. і. Харитонова, 1987; Ф. з. МЕЕРСОН, м. г. Пшеничников, 1988). “Разом з” тім патогенетично обговореним є призначення АТФ і коферментних вітамінних комплексів з метою корекції функціонування мітохондріальних ферментних систем і зниження ризику стійкого “переключення” енергетичного метаболізму нейронів на “епілептогенний” шлях (К.і. Погодаєв, 1986).

Щодо дефіциту дофамінергічних систем, який поступово прогресує та є ознакою формування епілептичної системи травматичного генезу і тривалого патологічного процесу, то при його корекції слід обов’язково враховувати індивідуальні особливості порушень метаболізму дофаміну у хворого і стадію розвитку хвороби (В.А.Карлов, М.А.Глейзер, 1983).

1. Арбатська Ю. Д. Черепно-мозкова травма. Керівництво по лікарсько-трудовій експертизі. – М.: Медицина, 1981. – Т.2. – С. 395-430.

2. Біленька Р.М., Черенков в. п. пізня епілепсія у хворих з цереброваскулярною патологією, які перенесли черепно—мозкову травму //Журн. невропатології та психіатрії. — 1986. – Т. 86, Вип.5. – С. 22-25.

3. Боєва Е.в., Арбатська Ю. Д. лікарсько—трудова експертиза при наслідках закритих черепно—мозкових травм. – М.: Медицина, 1976. – 200 С.

4. Бурцев є.м., Бобров А. С. віддалений період військової черепно—мозкової травми. – М: Медицина, 1986. – 206 с.

5. Вартанян т.в. посттравматичний епілептиформний синдром (клінікогенеологічне та електроенцефалографічне дослідження факторів ризику): Автореф. дис. … канд.мед.наука. – М., 1982. – 22 с.

6. Зозуля Ю.П., Черченко А.П. Механізми розвитку епілепсії після легкої черепно—мозкової травми //Журн. Акад. мед. наук. — 1995. — Т.1, №1. — С.35—47.

7. Карлов В. А., Глейзер М .А. Реактивність системи ДОФА—дофамін-норадреналін у хворих на епілепсію //Журн. невропатології та психіатрії. — 1983. – Т. 83, Вип.6. – С. 810-815.

8. Коп’єв о.в. Ультраструктурний і ультрацитохімічний аналіз експериментального струсу мозку: Автореф. дис. … д-ра. мед. наука. – К., 1988. – 325 с.

9. Лекомцев в.т. рання діагностика травматичної епілепсії //Журн. невропатології та психіатрії. — 1989. – Т. 89, Вип.6. – С. 43-46.

10. Меерсон Ф.з., Пшеничников м. г. адаптація до стресових ситуацій і фізичних навантажень. – М.: Наука, 1988. – 253 с.

11. ПАРХОМЕЦЬ в. п. системи трансмембранного перенесення нейромедіаторів в динаміці експериментального струсу мозку: Автореф. дис. … канд. біол. наука. – К., 1990. – 17 с.

12. Погодаєв К.і. Епілептологія і патохімія мозку. – М.: Медицина, 1986. – 285 с.

13. Підгірна А.Я. Травматична хвороба головного мозку. Пізній період і резидуальний стан проникаючих черепно—мозкових поранень. Керівництво по неврології. – М.: Медгіз, 1962. – Т.8. – С. 403-538.

14. Сафаров м.і., Ситинський і. А. Гамма—аміномасляна кислота в мозку, що розвивається. – Баку: Елм, 1980. – 181 с.

15. Харитонова К.і. адаптаційні механізми і патогенез травми головного мозку. – Новосибірськ: Наука, 1987. – 89 с.

16. Черченко а. п., Білоус А. і., Омельченко Л. М. судомна готовність мозку у віддаленому періоді закритої черепно—мозкової травми у експериментальних тварин //Нейрохірургія. — 1989. – Вип.22. – С. 88-91.

17. Черченко А. П., Білоус А. і., Омельченко Л. М. Про деякі особливості судомної готовності в різні терміни віддаленого посттравматичного періоду в експерименті //Нейрохірургія. — 1990. – Вип.23. – С. 83-86.

18.Черченко А.П., Ритікова Л.С., Шмєльова Г.А. Ультраструктурні порушення в гіппокампі та сенсомоторній корі кроликів при епілептогенних впливах //Вісник Київського ун—ту. Проблеми регуляції фізіологічних функцій. — 1993. — Вип.1. — С.93—99.

19. Черченко А.П. Структурно—функціональні та метаболічні основи формування посттравматичної епілепсії //сучасні уявлення про патогенез закритої черепно—мозкової травми. – К.: Задруга, 1996. – С. 108-174.

20.Черченко А.П. Черепно—мозкова травма як фактор ризику епілепсії //Клін. Хірургія. — 1997. — №2. —C.29—31.

21. Чопик Н.г., Васильєва І. Г., Черченко а. п. Зміст катехоламінів в функціональних структурах головного мозку кролів в динаміці легкої черепно—мозкової травми //Докл. АН УРСР. — 1992. — №2. — C.146—149.

22.Anderson V.E., Hauser W.A., Leppic I.E. et al. Genetic strategies in epilepsy research. N.Y.: Elsevier Science Publishing, 1991. — 470 p.

23.Annegers J.F., Grabow J.D., Groover R.V. et al. Post—traumatic epilepsy and early seizures after head injury in children and adult patients //Neurology. — 1980. — V.30, №8. — P.683—688.

24.Delgado—Escuetta A.V., Serratosa J.M., Liu A. et al. Progress in Mapping Human Epilepsy Genes //Epilepsia. — 1994. — V.35. — Suppl.1. — P.29—40.

25.Grutta La G., Sabatino M. Substantia nigra—mediated anticonvulsant action: A possible role of dopaminergic component //Brain Res. — 1990. —V.515, №1. —P.87—93.

26.Jennett B. Epilepsy after non—missile head injury. London: Medical Dook Ltd., 1975. — 179 p.

27.Marossero F., De Santis A., Ravagnatti L., Sironi V.A. Epilepsy brain contusions: clinico—epidemiological aspects //Advances in Neurotraumathology. AmsterdamOxford—Princeton: Experta Medica, 1983. — P.170—174.

28.Miller E.S., Griffiths K.E., Chapman D.H., Raynor T., Firth J.I. Anti—convulsant loading //Advance in Neurotraumatology. Amsterdam—Oxford—Princeton: Experta Medica, 1983. — P.316—318.

29.Ono K., Mori K., Baba H., Wada J.А. A role of the striatum in premotor control seuzure development //Brain Res. — 1987. —V.435, №1—2. — P.84—90.

30.Rapport R.S., Pentry J.K. Pharmacologic prophylaxis of post—traumatic epilepsy //Epilepsia. — 1972. —V.13, №3. — P.295—302.

31.Rapport R.S., Pentry J.K. A survey of attitudes toward the pharmacological prophylaxis of post—traumatic epilepsy //J. Neurosurg. — 1973. — V.38, №2. — P.150—164.

32.Santis De A., Rampini P.M., Ravagnati L. et al. Early erilepsy in 165 juvenile head injured patients //Advances in Neurotraumatology. Amsterdam—Oxford—Princeton% Experta Medica, 1983. — P.313—315.

33.Schaumann B.A., Annegers J.F., Johnson S.B. et al. Family history of seizures in posttraumatic and alkohol—associated seizure disorders //Epilepsy. — 1994. — V.35, №1. — P.48—52.

При дослідженні механізмів формування” пізнього ” посттравматичного епілептичного вогнища в умовах хронічного експерименту встановлена динаміка формування коркового епілептичного вогнища у віддалений період після легкої черепно-мозкової травми. Виявлені уьтраструктурние пластичні зміни синаптичного апарату, порушення медіаторного та енергетичного обміну епілептогенного типу в тканинах мозку — прогресуюча дефектність мітохондріальних систем окисного фосфорилювання і синтезу АТФ, дефектність ГАМК – і дофамінергічних механізмів. Обґрунтовано шляхи корекції функціонально-метаболічних порушень з метою зниження ризику розвитку “пізньої” травматичної епілепсії.

The mechanisms of a “late” post-traumatic epileptic focus formation were investigated on experimental animals during a one-year period after a mild brain injury. The dynamic of the process was traced. The ultrastructural plastic changes of the synapses, the disorders of brain metabolism, such as oxidative phosphorilation, ATP synthesis, the brain dopamine contents and GABA-synaptic disorders were observed.The ways to correct functional and metabolic disorders were proposed to reduce the risk of a “late” post-traumatic epilepsy.