А.Я. Главацький, В. М. Семенова, Г. М. Олійник, Г. В. Хмельницький. Клініко-морфологічна оцінка чутливості гліобластом до антибластичної операції

УДК 616.831—006.484.03—071

А. Я. Главацький, В. М. Семенова, Г. М. Олійник, Г. В. Хмельницький

глиобластома, антибластическая терапия, лечебный патоморфоз, продолжительность жизни больных.

Лікування гліобластом представляє одну з найбільш складних проблем сучасної нейроонкології, так як вони є найбільш злоякісними формами супратенторіальних гліом. Прогноз при гліобластомі найнесприятливіший. Тривалість життя хворих з гліобластомами становить в середньому лише 5-6 міс після операції, менше 20% хворих живуть 1 рік, і тільки 10% — 2 роки.

У зв’язку з розробкою методів і тактики антибластичної терапії в нейроонкології з’явилася можливість поліпшити результати комбінованого лікування цієї категорії хворих.

Проаналізовано результати комбінованого лікування 118 хворих з гліобластомами. 60% цих пухлин вражали медіанні структури головного мозку. 52 хворим проведена передопераційна, 66-післяопераційна антибластична терапія.

Хіміотерапію призначали з урахуванням індивідуальної чутливості. При проведенні передопераційної хіміотерапії індивідуальну чутливість гліобластом до алкілуючих препаратів визначали за ступенем зниження вмісту SH-груп у плазмі крові [8], до протипухлинних препаратів інших груп — за енграмами зміни біохімічних показників плазми крові [6]. Для визначення індивідуальної чутливості у оперованих хворих використовували метод, що передбачає субкапсулярну гетеротрансплантацію тканинних фрагментів гліобластом під капсулу нирки мишей [7], а також енграми зміни біохімічних показників плазми крові.

55 хворим проведена монохіміотерапія, 55-поліхіміотерапія, у 8 хворих поліхіміотерапію поєднували з променевою терапією та імунотерапією. Ефективність комбінованого лікування хворих з гліобластомами оцінювали за середньою тривалістю їх життя. У 39 хворих, оперованих повторно, випала можливість порівняти гістоструктуру гліобластом до і після антибластичного лікування, що дозволило оцінити прояв лікувального патоморфозу в тканині гліобластом. Контрольну групу склали 15 хворих, підданих тільки хірургічному лікуванню.

Проліферативну активність гліобластом (на біоптичному матеріалі) до і після антибластичної терапії оцінювали також в умовах експериментального росту в первинних культурах, отриманих за загальноприйнятою методикою.

Як відомо, найбільш значущою ознакою протипухлинного ефекту хіміотерапії вважається деструктивне пошкодження паренхіми пухлин [3, 4]. Однак оцінка цього показника в гліобластомах вкрай утруднена в зв’язку з властивими їм процесами спонтанного некрозоутворення. Це спонукало нас залучити ряд кількісних характеристик для об’єктивізації зрушень, що розвиваються в міжнекрозних ділянках гліобластом після проведення антибластичної терапії. З цією метою крім традиційного вивчення оглядових гістологічних препаратів гліобластом (до і після лікування) визначали морфометричні показники: мітотичний Індекс — МИ, середню клітинну щільність (КП), середню площу профільного перерізу ядер (s). Каріометрію і підрахунок клітинної щільності проводили на цитоаналізаторі зображення (IBAS-2000, ФРН) в напівавтоматичному режимі при стандартному збільшенні (ґ400).

Встановлено, що у 23,5% лікованих хворих у тканині гліобластом виявлено ознаки цитостатичного ефекту у вигляді блокування мітозів у стадії колхіциноподібної метафази та пригнічення проліферативної активності на 50-70%. У 7 хворих в тканині гліобластом з’явилися лікувальні гіганти, формування яких трактується як результат втручання антибластичних агентів в клітинний цикл і відображає важкі розлади біосинтетичних процесів в ядрах пухлинних клітин у зв’язку з пошкодженням структури ДНК і білків [1, 5, 13].

Поява лікувальних гігантів в гліобластомах супроводжувалося зниженням клітинної щільності на 20-40%. Більшість хворих з цієї групи отримували монохіміотерапію (реуміцин, хлофіден, адріабластін, метотрексат). Лише у 2 хворих в лікувальний комплекс були включені 3 препарати. Тривалість життя хворих в цій групі збільшилася до 12 міс, з них 37% хворих жили більше 12 міс, а 12,5% — більше 24 міс. У 44% хворих у тканині гліобластом після комплексної поліхіміотерапії при збільшенні протяжності некротичних зон у міжнекрозних ділянках спостерігалося зниження клітинної щільності на 39-55%. Це поєднувалося з появою важких пошкоджень ядра і цитоплазми у вигляді балонної вакуолізації або жирової дистрофії цитоплазми, центрального каріолізу з Крайовою конденсацією хроматину, фрагментації ядер, тотального некрозу ядра і цитоплазми. Крім коагуляційного типу некрозу в частині гліобластом після антибластичної терапії з’являлися вогнища розплавлення, не властиві інтактним гліобластомам [2, 9].

Важливо підкреслити, що поширеність цитодеструктивних змін в тканині гліобластом після антибластичної терапії носить мозаїчний характер, обумовлений різною чутливістю пухлинних клітин до антибластичних препаратів у зв’язку з неоднорідністю кінетичного і метаболічного поліморфізму [10, 12, 14], а також нерівномірністю розподілу в пухлини антибластичних препаратів у зв’язку з різноманітними ушкодженнями гематоопухлинного бар’єру [11].

При каріометрії пухлинних клітин у міжнекрозних зонах гліобластом у лікованих хворих було виявлено зменшення середньої площі перерізу ядер пухлинних клітин у межах 22,5—59,73%. При аналізі гістограм частотного розподілу ядер за площею їх перетину встановлено, що в пухлинах після лікування збільшилася частка дрібноядерних клітин, що зумовило видозміна профілю гістограми в зв’язку із зсувом найбільш насичених класів в сторону малих величин.

Хворі цієї групи отримували комплексну поліхіміотерапію (2-3 препарати різного механізму дії) у поєднанні з променевою терапією та імунотерапією.

Наростання деструктивних процесів в хіміочутливих гліобластомах нерідко поєднувалося з фіброзно-склеротичною трансформацією їх строми, що розвивається через 1,5—2 міс після закінчення антибластичної терапії.

Високий ступінь регресивних змін в тканини цих пухлин корелює зі збільшенням тривалості життя цих хворих (22,8—2,6 міс), в 3,5 рази перевищує цей показник в контрольній (хірургічної) групі хворих. З них 26% хворих прожили більше 24 міс, а 17% — більше 33 міс.

У 32,3% хворих загальна структура гліобластом після антибластичного лікування не змінилася, що підтвердили морфометричні показники. Більшість цих хворих отримали 1-3 курси монохіміотерапії або 1 курс променевої терапії. У гліобластомах 3 хворих після антибластичного лікування виявлено посилення проліферації, що проявлялося підвищенням мітотичної активності на тлі щільноклітинної структури і наростанням показників каріометрії порівняно з матеріалом, отриманим в ході першої операції (до лікування). У цій групі 1-й хворий отримував хлофіден і левамізол, 2-й — тільки левамізол, 3-й — тільки променеву терапію. У зазначеній групі хворих середня тривалість життя була така ж, як і в контрольній групі.

Наші експериментальні спостереження і застосування методу тканинних культур показали, що гліобластоми хворих, які проявили чутливість до антибластичної терапії в клініці, виявили виразне зниження проліферативної активності і в умовах експериментального зростання. Культури гліобластом після лікування на відміну від інтактних характеризуються збільшенням термінів адаптації експлантатів, пізньої і слабкою міграцією пухлинних клітин, відсутністю мітозів, що вказує на уповільнення росту пухлини.

Таким чином, застосування антибластичної терапії в комбінованому лікуванні хворих з гліобластомами забезпечує істотне збільшення тривалості життя більшості з них. Найбільшу вираженість цитодеструктивних змін у паренхімі та стромі гліобластом індукує багатокурсова поліхіміотерапія у поєднанні з імунотерапією та променевою терапією. Оцінка проявів лікувального патоморфозу в гліобластомах та особливостей їх росту in vitro є важливим діагностичним елементом у комплексній оцінці ефективності комбінованого лікування цих новоутворень, що дозволяє прогнозувати індивідуальні реакції цих пухлин на антибластичну терапію.

1. Білоусова А .До. Молекулярні основи залежності цитостатичного ефекту протипухлинних сполук від фази клітинного циклу //Вопр. онкологія.— 1972.— 18.— №8.- С. 88-96.

2. Бродська і.А. Характеристика ступеня злоякісності гліальних пухлин головного мозку (морфолого—гістохімічне дослідження): Автореф.дис. … д-ра мед.наука.- К., 1970.- 35 С.

3. Зітарі І. я. Патоморфоз при хіміотерапії пухлин.- Рига: Зінатне, 1984.-180 С.

4. Краєвський Н .А. Патоморфоз пухлин / / Арх. патологія. —1980.— №8.- С. 3-8.

5. Краєвський Н. А., Казанцева і. А., Ольховська і. Г. дослідження патології мітозу в клінічній онкоморфології //Арх. патологія.— 1984.— №1.- С. 16-21.

6. Олійник г.м. прогнозування ефективності протипухлинних препаратів при злоякісних гліомах головного мозку: Інформ. письмо.- К., 1987.— 2 c.

7. Олійник г.м., Семенова в. м. Методика прогнозування індивідуальної чутливості злоякісних пухлин головного мозку до антибластичних препаратів: Інформ. письмо.- До, 1990.- 2 с.

8. Олійник г.м., Яхненко г. м. визначення індивідуальної чутливості злоякісних пухлин головного мозку до алкілуючих хіміотерапевтичних препаратів // Нейрохірургія.— 1981.- Вип.14.—C.90—94.

9. Хомінський Б. С. гістологічна діагностика пухлин центральної нервової системи.- М.: Медицина, 1969.- 239 с.

10. Burger P.C., Green S. Patients age, histologic features,and length of survival in patients with glioblastoma multiforme //Cancer.—1987.—58.— P.1817—1825.

11. Elasberg R.,Groothnis D. Chemotherapy of brain tumors: Physiological and Pharmacolkineetice considerations //Seminars.oncol.— 1986.—13,1.— P.70—82.

12.Hoshino T. А commentary on the biology and growth kinetics of lowgrade and high—grade glioblastomas //J.Neurosurg. — 1984.— 61, V.5.— P.895—900.

13.Jellinger K. Zur Histopathologie von Hirntumorrezidiven //Zbl.Neurochirurgie.— 1977.— 38.— V.3.— P.307—324.

14.Ponten J. Normal vs neoplastic tissue Behavior: what differences are essential // “ Concepts and Theor. Carcinogenesis.” Proc.4th Ann. Symp. Eur. Organ. Coop. Cancer Prev. Stud.(ECP), Brugge, June 11—13.—1986.— Amsterdam.—1987.—P.3—17.

15.Shapiro W.H. Therapy of adult malignant brain tumors: what have the clinical trials faught us //Semin.Oncol.—1986. — 13, V.1.— P.38—45.

Проаналізовано результати комбінованого лікування 118 хворих з гліобластомами. У 60% з них були уражені медіанні структури головного мозку. 52% хворим проводили доопераційну, 66% — післяопераційну антибластичну терапію. Ефективність комбінованого лікування хворих оцінювали клінічно за середньою тривалістю їх життя. У 39 хворих на матеріалі повторних операцій оцінено прояви лікувального патоморфозу гліом.

Морфологічно встановлено різну чутливість гліобластом до антибластичної терапії. Найбільший ступінь регресивних змін у тканині гліобластом забезпечується у разі застосування поліхіміотерапії в поєднанні з променевою терапією та імунотерапією. Виявлено позитивну кореляцію між вираженістю регресивних змін у пухлинах і середньою тривалістю життя хворих.

The results of combined treatment given to 118 glioblastoma patients have been analysed. 60% of the h tumors have affected median brain structures. 52% of patients received preoperative antiblastic therapy, 66% received the same therapy postoperativelly. Efficiency of combined treatment has been assessed clinically, on the basis of patients’ life length. Glioma pathomorphosis manifestations in 39 patients have been investigated with reference to the results of recurring operations.

Different sensitivity of glioblastomas to antiblastic therapy has been morphologically established. The highest degree of regressive changes in glioblastoma tissues has been achieved through application of polychemotherapy along with rediotherapy and immunotherapy. Positive correlation between regressive changes in tumors and average life length of patients has been revealed.